治疗老年痴呆症的药物研究进展

治疗阿尔茨海默病的药物层出不穷，国内外研究提示，药物使用可以使一部分轻度痴呆症状（包括认知症状和行为症状）得到改善，对中重度痴呆患者能有效延缓疾病的进展。治疗目标是尽可能阻止或延缓疾病的发生，阻止或延缓痴呆症状的进展加重，缓解原发症状，从而改善患者生活质量，使患者生活得更舒适一些。

阿尔茨海默病的病因及发病机制尚未明了，目前尚无根治和逆转病程的药物。早在20世纪70年代初就发现胆碱能受体受损失导致痴呆的主要原因。阿尔茨海默病患者脑内乙酰胆碱的物质减少，胆碱合成酶活性低下。因此，调节胆碱能系统功能，乙酰胆碱活化疗法是治疗老年痴呆症药物的主要研究方向。作用于突触前的乙酰胆碱前体，可增加突触前乙酰胆碱的合成，如胆碱、卵磷脂等。但经临床试验总体疗效不明显，已停用。作用于突触间隙的乙酰胆碱酯酶抑制剂（AchEI）是目前研究最多、临床应用最广泛的一类有效药物。它的临床疗效呈剂量依赖性。此类药物主要有以下几种：

他克林是1993年第1个获美国FDA批准用于治疗轻至中度老年痴呆症的药物，是可逆性非选择性胆碱酯酶抑制剂。但由于其对外围胆碱能刺激和对肝脏的毒性，限制了它的应用，至今尚未进入中国市场。

多奈哌齐（也称安理申）是1997年第二个获美国FDA批准的可逆性胆碱酯酶抑制剂，其最大优势是治疗剂量小、不良反应低、耐受性好。中国自2000年起在临床上使用。

重酒石酸卡巴拉汀（也称艾斯能、利斯的明）：艾斯能也是一种可逆性胆碱酯酶抑制剂，可选择性结合皮质和海马等脑区的胆碱酯酶，对胆碱酯酶的抑制时间长，具有安全、耐受性好、无毒等优点，且不良反应轻微。已于2000年被美国FDA批准上市。

加兰他敏是从石蒜科植物中提取的一种生物碱，为竞争性可逆性胆碱酯酶抑制剂，过去用于治疗重症肌无力，2001年获美国FDA批准用于治疗老年痴呆症。该药具有双重作用机制，能较好地抑制胆碱酯酶，并且能够调节脑内的烟碱乙酰胆碱受体，可显着改善轻、中度老年痴呆症患者的认知功能，延缓脑细胞功能减退的进程。

石杉碱甲是中国科学院上海药物研究所从石杉属植物千层塔中分离得到的一种生物碱，是我国自行研制的目前最有前途的治疗老年痴呆症的药物，口服活性高，其抑制作用强于他克林，不良反应小，有中枢选择性。已在国内批准上市，在美国已以""膳食补充剂""名义上市，其用量正逐年上升。

除胆碱酯酶抑制剂外，脑代谢改善药也一直备受研究者关注。此类药物能促进脑神经细胞对氨基酸、磷脂及葡萄糖的利用，从而增强患者的反应性、兴奋性和记忆力。如吡拉西坦（又称脑复康）、茴拉西坦（又称阿尼西坦、三乐喜）、奥拉西坦等。

近年来，国内外大量相关研究已经获得初步进展，为老年痴呆症治疗开拓了新的领域。老年痴呆症的治疗药物发展很快，从传统的脑代谢改善药、胆碱酯酶抑制剂，发展到抗氧化药、抗炎药、金属鳌合剂，将来更倾向于发展防止β淀粉样蛋白（Aβ）沉积药、Tau蛋白过度磷酸化抑制剂、谷氨酸受体（NMDA）调控剂、神经生长因子、雌激素替代治疗等。

其中美金刚是首个在老年痴呆症方面有显着疗效的NMDA拮抗药，为第一个被FDA批准用于治疗重度老年痴呆症患者的非胆碱酯酶抑制剂类药物。

随着医学基础科学的发展和对于疾病机制的不断探索，老年痴呆症的病因学研究已涉及到遗传学、免疫学、神经学、分子生物学等多个领域，发现了一系列药物治疗的重要靶点，基于这些理论和靶点，新的老年痴呆症治疗药物正逐步被发现，治疗药物的品种及使用情况也在不断地的发展；随着药物开发的不断深入，一些研究中的新药也逐渐显现出良好的应用前景。

目前治疗老年痴呆症的药物主要有以下几类：

胆碱酯酶抑制剂：如他克林、多奈派齐、重酒石酸卡巴拉汀、加兰他敏、石杉碱甲等；

谷氨酸受体调控剂：如美金刚；

脑循环改善剂：如阿米三嗪-萝巴新、银杏叶制剂、尼麦角林等；

γ-氨基丁酸（GABA）类促智药：如吡拉西坦、奥拉西坦、茴拉西坦等；

多肽类促智药：如施普善等；

钙离子拮抗剂：如尼莫地平、氟桂利嗪等；

抗氧化剂：如维生素E、褪黑激素等；

抗炎药：如布洛芬、耐普生及新一代NSAIDsⅡ型环氧酯酶（COX2Ⅱ）抑制剂Celecoxib及Rofecoxib等；

他汀类：如辛伐他汀等；

β-淀粉样蛋白疫苗：如AN-1792等；

神经营养因子：如神经生长因子、神经节苷脂等；

中枢胆碱能受体激动剂：ENS163、LY246078、Dup996能选择性作用于M1受体正处在临床试验中；

其它：金属鳌合剂、雌激素等。