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放射性皮炎防治研究现状

来源:百济健康商城发布时间:2014-12-08 00:00
  放射治疗是肿瘤综合治疗的重要手段之一,放射线皮炎是指各种类型射线,包括射线、粒子、电子、中子和质子引起的皮炎。其损伤的程度取决于放射剂量、分割方法、照射种类、受照射面积、年龄、机体的整体状态、放射不良反应处理等多种因素[1]。皮肤损伤与射线剂量呈正相关[2],李素艳等[3]研究显示皮肤受照射5Gy就可形成红斑,20~40Gy可形成上皮脱落及皮肤溃疡。研究显示约87%~96%的放疗患者会出现皮肤红斑,其中湿性脱皮的反应率为10%~15%[4]。可见防治放射性皮炎,可以减少患者痛苦,保证连续治疗,增加放疗效果。现将中西医防治放射性皮肤损伤研究现状综述如下。

  1放射性皮肤损伤机制研究现状

  1.1细胞生物学机制放射性皮肤损伤的细胞生物学机制,主要是上皮的生发层细胞和皮下血管的变化。Goldberg等[5]研究发现,射线产生的自由基和活性氧可损伤基底层细胞,阻止基底层细胞不断分裂增殖及表层迁移、角化,从而引发放射性皮肤损伤。放疗初期,受照部位释放组织胺类物质,使毛细血管通透性增加,出现一过性红斑、瘙痒,放疗后期,真皮层血管内红、白细胞的渗出导致真正红斑。随着放射剂量的不断增加,基底层细胞被不断破坏,将导致干性脱皮、湿性脱皮,甚至溃疡坏死[6]。而机体为保护基底层细胞免受进一步损伤,黑色素细胞将释放大量黑色素入血,可致色素沉着[7]。

  1.2分子生物学机制放射性皮炎的分子生物学机制目前尚不十分清楚。一般认为,电离辐射可产生自由基和活性氧,使细胞DNA双螺旋结构复制紊乱,引起细胞凋亡。

  1.2.1凋亡相关基因表达: 放射线可引起多种凋亡基因的高表达,使血管内皮细胞凋亡率显着增高[8]。细胞凋亡过程受许多基因调控,其中与p53、Bax和bcl2关系最密切[9]。p53主要生物学功能为诱导细胞凋亡,曹卫红等[10]研究发现,p53蛋白在急性放射性皮肤溃疡发生发展过程中均处于高表达状态,照射后细胞DNA损伤,激活p53基因,诱导受照细胞进入凋亡阶段。Bcl2是特异性抑制细胞凋亡的""存活基因"",其可抑制细胞凋亡,延长细胞寿命[11~13],而Bax和Bcl2都是Bcl2家族成员,Bax的功能与Bcl2相反,主要是促进细胞凋亡,细胞内2种蛋白的含量变化决定细胞是否发生凋亡[14]。有研究表明,Bax和Bcl2在细胞内以BaxBcl2异源二聚体形式较稳定,无诱导凋亡的作用,而当Bax较Bcl2增高时,可形成BaxBcl2同源二聚体,便可诱导细胞凋亡[15,16]。而放射线的刺激可诱导BaxBcl2同源二聚体形成,致皮肤细胞凋亡,上皮化过程延迟,从而延缓溃疡愈合。

  1.2.2生长因子改变: 多种生长因子在溃疡的修复过程中发挥重要作用,是创面愈合的重要始动和促进因素,如表皮生长因子(EGF)、血管内皮生长因子(VEGF)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)。EGF与表皮生长因子受体(EGFR)结合后可以刺激上皮细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞的增殖迁移,促进肉芽组织的形成和伤口的再上皮化,加速创面愈合[17]。

  VEGF特异性地作用于血管内皮细胞上的专一受体FKR1或KDR,引起血管内皮细胞增殖。谷庆阳等[18]研究证实,放射溃疡后的皮肤组织细胞合成分泌VEGF的功能明显低于单纯伤口组,可见受照射后皮肤局部的成纤维细胞、血管内皮细胞等合成、分泌VEGF的功能会减弱,使伤口愈合缓慢。

  bFGF与细胞表面特异性受体结合,刺激成纤维细胞、血管内皮细胞、上皮细胞的增殖迁移。曹卫红等[19]试验显示照射后21~28 d,肉芽组织内bFGF表达呈阳性,但较创伤后5~10 d明显减弱,故伤口难以愈合。

  2放射性皮肤损伤现代医学治疗现状

  2.1放射性皮炎的药物防治国内外防治急性放射性皮炎的药物较多,如抗生素、激素、中药等,但均因为缺乏大样本研究和评价标准不统一等原因,致所得结论相互矛盾,没有普遍性,故现临床上并不存在任何标准治疗方案[3]。

  2.1.1三乙醇乳膏(比亚芬): 1976年以后,比亚芬被用于治疗放射性皮炎[20]。比亚芬是低渗的水包油型乳剂,可促进皮肤创伤愈合过程,减轻放射性皮炎症状。其具有良好的水合作用,水分能转移至皮肤表层,缓解皮肤干燥,还可起清洁和引流双重作用,加快渗出物的排出,促进受损细胞再生修复,升高白细胞介素I的浓度和降低白细胞介素VI的浓度,刺激成纤维细胞的增生,增加胶原的合成[21]。

  任浙平等[22]报道,比亚芬可推迟鼻咽癌患者急性放射性皮炎的发生,减轻受损程度。吴列等[23]研究显示,比亚芬能有效降低乳腺癌术后胸壁放射性皮肤损伤的程度,促进损伤的修复。曾子君等[24]研究比亚芬防治急性放射性皮炎的实验,结果显示对照组和治疗组放射性皮炎出现在25Gy以前的分别为80%和56%。但当出现II、III级放疗反应时,继续应用比亚芬效果并不理想。美国肿瘤放射治疗协作组(RTOG)的一项多中心III期随机临床试验结果显示,比亚芬可有效地治疗放射性皮肤损伤。但对放射性损伤没有预防作用[4]。

  2.1.2糖皮质激素: 糖皮质激素现广泛应用于临床以预防和治疗放射性皮肤损伤,Bostrom等[25]报道糠酸莫米松霜对预防急性放射性皮炎有一定的作用。氢地油为含糖皮质激素,可降低炎性反应、抑制多种炎性介质的释放、抑制皮肤黏膜痛觉神经的传导。黎秀芬等[26]研究结果示,I、II级放射性皮炎使用氢地油后瘙痒、疼痛症状明显减轻,至放疗结束,92.5%的患者皮肤损伤无明显加重。

  2.1.3维生素B12: 维生素B12有修复血管内皮细胞的功能,可减轻血管痉挛和闭塞,改善局部血流循环,促进组织修复。陈春等[27]用维生素B12混合溶液治疗放射性湿性皮炎,10 d之内治愈率100%,明显高于对照组(48%)。但目前对于维生素B12防治放射性皮炎的效果还缺乏大量的临床试验,且维生素B12用于放射性皮肤损伤的方法及剂量还需要进一步的探讨。

  2.1.4重组人表皮生长因子(rhEGF): rhEGF可以补充内源性EGF的不足,通过与基底层细胞的EGFR结合发挥作用。其能促进鳞状上皮、血管内皮等多种细胞生长,促进新生肉芽组织的形成和伤口的再上皮化, 促进上皮细胞、中性粒细胞、成纤维细胞等多种细胞向创面迁移,以加快创面愈合速度。李素艳等[3]应用rhEGF对40例头颈部肿瘤放疗患者进行研究,用药组和对照组III、IV级放射性皮炎的发生率分别为95%和50%,且III级放射性皮炎的愈合时间≤3 d者,用药组为3/7,而对照组为0/14。因此,认为rhEGF可降低III、IV级放射性皮炎的发生率,并缩短III级皮炎的愈合时间。

  2.2物理治疗

  2.2.1亲水性凝胶: 亲水性凝胶是一种亲水性敷料,其均匀地涂抹在受损皮肤表面可形成一层透气保水的薄膜,可以让伤口处于一个湿润的环境,减少皮肤的炎性反应,保护皮肤创面。李健等[28]研究表明:亲水性凝胶预防给药组II度及以上急性放射性皮炎的发病率(60.5%)低于常规处理对照组(92.1%);预防和对照组4周内II度及以上急性放射性皮炎的发病率分别为34.8%和65.7%。结果表明亲水性凝胶能有效预防严重急性放射性皮炎的发生。

  2.2.2低能量氦氖(HeNe)激光: HeNe激光治疗放射性皮炎的主要机制是局部毛细血管扩张,通透性增加,促进血液循环,加快伤口成纤维细胞的增殖、促进上皮细胞和毛细血管的再生、促进细胞免疫功能与机体的免疫能力,提高局部组织的代谢率、加快受损组织的愈合。刘秀芳等[29]报道,HeNe激光照射联合维生素B12治疗II、III级放射性皮肤损伤188例有效率为86.88%。

  2.2.3毫米波: 毫米波是波长1~10 mm,频率为30~300 GHz的极高频电磁振荡波[30]。近年来毫米波被用于治疗癌性疼痛、辅助化疗、放疗等方面[31]。输出功率仅几十毫瓦,振荡频率却高达几十千兆赫,作用在皮肤表面时,可与生物大分子和生物膜发生谐振,使组织的微观结构重新排列,蛋白质、氨基酸、酶的活性改变,从而调节细胞的代谢与功能,促进新陈代谢和血液循环,促进组织修复[32]。李旭红等[33]研究表明:毫米波治疗颈部急性放射性皮肤溃疡有效率(93%)明显高于对照组(65%),且无创伤性及明显不良反应。有报道证明毫米波对造血功能有良好影响,对恶性肿瘤放化疗并发症患者尤为适用[34],故临床上更适合肿瘤放疗患者使用。

  2.3外科手术一旦发生溃疡很难自愈,若合并感染、迁延不愈,常转化为慢性溃疡。放射性溃疡如果存在3个月以上,则应做切除性或非切除性活检。而慢性溃疡反复发作或溃疡面积大而深且有明显恶化倾向时,换药、物理治疗或局部使用生长因子等保守治疗常常效果不佳,故此时只要患者全身情况允许,应手术切除溃疡及周围病变组织,并应用整复外科方法进行创面修复[35]。王肃生等[36]报道采用手术方法治疗21例乳腺癌根治术后放疗引起的前胸壁慢性放射性溃疡患者,病灶切除后分别应用背阔肌皮瓣、胸大肌皮瓣和腹直肌皮瓣转移修复创面,治疗效果良好,19例创面I期愈合,2例创面II期愈合。

  3放射性皮肤损伤的中医治疗进展

  3.1中医对放射性皮肤损伤的认识中医学认为,放射线是""火热毒邪"",放射性皮肤损伤是由于热毒过盛,热邪伤阴,引起热蕴肌腠,而致脱屑、红斑、瘙痒、溃疡等症,属中医学""火癍疮""、""丹""、""紫癫风""和""疮疡""范畴。《医宗金鉴》所言,""痈疽原是火毒生,经络阻隔气血凝"",可见""热邪致疮疡""是放射性皮炎的基本病因,""阴虚为本,燥热为标""是基本病机,而本虚标实则贯穿整个疾病始终。

  3.2放射性皮肤损伤的症候分期

  3.2.1阴虚内热: 放射线为热邪,长期连续的放射治疗,可致阴液亏虚,内不能濡养五脏六腑,外不能濡养皮肤腠理,故可见肌肤脱屑、瘙痒等症。

  3.2.2热毒互结: 随着放射剂量的不断增加,火热之邪循经入里,侵犯脏腑经络,致络脉不通,淤血内阻,加之火热内盛,热毒互结于内,可见皮肤红斑肿痛,甚至肌肤破溃,流脓等症。

  3.2.3气阴两虚: 放疗日久,热毒之邪耗气伤精,致阴精亏虚,气血不足,加之热邪犯里,损伤脾胃功能,致使气血生化之源受损,气血生化不足,故见肌肤粗糙,色素沉着,溃疡难愈等症。

  3.3中药对放射性皮肤损伤的治疗

  3.3.1芦荟: 芦荟性味苦寒,寒可除热、苦可燥湿。芦荟可营养上皮细胞,加快创面愈合速度,分解皮肤表层死亡细胞,补充皮肤损失的水分,恢复胶原蛋白功能。因此,在放疗时用芦荟涂抹射线辐射部位皮肤,能保护表皮细胞的还原代谢,提高皮肤抗辐射能力。国内研究表明,芦荟提取物可提高照射小鼠的存活率,对受8.5Gy射线照射的小鼠有较明显的抗辐射损伤作用[37]。美国学者认为,芦荟可防止紫外线照射产生的抑制T细胞介导的诱导反应,如接触性和迟发型超敏反应(DTH)[38]。姚惠娟等[39]报道芦荟能明显降低恶性肿瘤放疗患者皮肤放射性损伤的发生率,有效减轻皮肤放射性损伤的程度,使放射性皮肤损伤的发生时间延缓。肖小燕等[40]报道,在放疗时用芦荟汁涂抹辐射部位皮肤,能保护表皮细胞的还原代谢,提高皮肤抗辐射能力。本方法操作简便,药源丰富,价格低廉,患者普遍容易接受,具有推广意义。

  3.3.2紫草: 紫草始见于《神农本草经》,其味苦、辛,性寒,归心、肝经,有清热、凉血、活血、解毒、透疹等功效,中医临床主要用于血热毒盛、斑疹紫黑,麻疹不透,疮疡、湿疹、水火烫伤等病[41]。紫草素可明显抑制血管通透性及急性炎性反应的发生,局部用药也有抑制渗出及抗急性炎性反应的作用,并促进肉芽组织增生,对创伤有促进愈合作用。动物实验证明该药外用对热刺激、组织胺、菠萝蛋白酶、缓激肽、兔抗鼠血清所诱导的血管通透性增强和急性水肿有明显抑制作用;对紫外线、热刺激诱导的局部皮温升高有抑制作用;显示对创伤有促进愈合的作用,可以增进肉芽组织的增长。程静等[42]研究发现紫草油(香油浸泡紫草所形成的液体成分)具有抗感染、收敛止血、减少创面渗出、促进坏死组织脱落、促进上皮组织生长以及减轻疤痕组织增生等作用。外用治疗时刺激性小,换药时与伤口不粘连,临床广泛应用慢性难治性溃疡、 烧伤等,疗效显着。张光亚等报道放射性溃疡经久不愈,病程缠绵者予紫草油纱(紫草50 g,红花30 g,冰片、乳香、没药各20 g、牡丹皮15 g,黄连20 g,麻油适量)敷贴后,创面愈合时间明显缩短[43]。邵现周[44]采用复方紫草油(紫草、当归、地榆、虎杖、黄芪、大黄、香油等)治疗趾间溃疡16例临床疗效显着。

  目前,临床上还缺乏有效的手段以预防和治疗放射性皮肤损伤,除常规的护理以外,外用药物是当前防治放射性皮炎的首选方法,包括比亚芬、激素乳膏、维生素B12、重组人表皮生长因子和中药等。如溃疡经久不愈还可考虑物理和手术治疗,但各种方法均缺乏大量的临床试验证实其有效性,因此我们期待更为有效的药物和防治措施出现,而祖国医学也许会在这方面做出重大贡献。

  参考来源:《疑难病杂志》2009年3月8卷3期;《放射性皮炎防治研究现状》;王小璞 李学 李佩文