痤疮分子遗传学研究进展

　　痤疮是一种常见多发的皮肤疾病，临床表现具有明显的特征性，有较高的发病率。它的发病机制复杂，受多因素影响．包括荷尔蒙的分泌、角质细胞功能异常、痤疮丙酸杆菌的定植等。

　　近些年来，人们通过大量的临床调查、家族及双胞胎研究表明个人遗传背景对痤疮的发病有重要的影响作用，虽然近些年来人们对痤疮易感基因进行了研究，但对影响该疾病发病的确切基因人们仍然知之甚少，现将最近几年痤疮分子遗传学研究进行综述，以便通过对痤疮易感基因的了解有助于痤疮的防治。

　　1. 先天免疫相关基因多态性在痤疮发病中的作用

　　在保护机体完整和防御外界微生物入侵中，表皮角质形成细胞通过识别和消灭病原体进程发挥重要作用。其中病原体识别受体Toll样受体，并通过激活细胞、导致下游目标基因表达变化在对各种微生物和微生物配体启动天然免疫时发挥重要作用。

　　1．1 Toll样受体基因

　　从青春期开始，荷尔蒙分泌的不平衡往往导致皮脂腺分泌增加，尤其是面部皮肤。这使得痤疮丙酸杆菌在毛囊中生长繁殖增多。在表皮角质形成细胞中的Toll样受体2(TLR2)和Toll样受体4(TLR4)可识别痤疮丙酸杆菌，并通过启动基因表达的变化启动下游的天然免疫。在对TRl2基因研究中。通过直接测序对东欧人群Ar9753多态性进行分析，得出A等位基因缺失的结论。

　　体外研究的数据表明这一SNP是易感因素之一．数据中精氨酸到甘氨酸的变化可能损害TLR2对免疫信号的调节和下游目标基因的表达，从而影响微生物配体的响应。对上述人群TLR4的Asp299Gly和Thr399Ile多态性进行直接测序．结果表明这两个SNP以相对低频的形式同时发生，但没有证明与痤疮的发病有必然的联系。有一篇报道显示Asp299Gly单倍型可能增强肿瘤坏死因子一，y的表达。

　　1．2MUCl基因

　　MUC1，也称多态上皮粘液素(PEM)，是一个细胞表面粘蛋白，通过调节细胞信号和转录来启动主动保护，主要通过干扰NF一1B信号转导通路在病原体上皮细胞被攻击时表现出强大的抗炎特性。Ando等对日本痤疮患者PEM基因中可变数目的短串联重复序列进行研究，发现在严重痤疮患者中PEM等位基因长度在5000bp以上占59%，与对照组比较差异有统计学意义．认为PEM基因与严重痤疮的发生有关。

　　1．3早反应细胞因子多态性对痤疮的影响

　　当识别受体被激活时。一个快速的级联反应被传导至角质形成细胞的细胞质，导致下游基因表达增加，这些基因编码的细胞因子包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素1(IL-1)。

　　1．3．1肿瘤坏死因子一仅(TNF-α)

　　肿瘤坏死因子基因编码的TNF-α位于主要组织相容性抗原系统Ⅲ(MCH-Ⅲ)的6号染色体短臂上，具有高度遗传多态性特征。TNF-α是各种生物过程中的关键分子，它的启动子区域的单核苷酸对特异性等位基因的基因表达发挥作用。对炎症、感染性疾病和某些癌症的发病有保护作用也常被报道。

　　TNFA-308G>A多态性是所有人群中常见的一型，Baz等人对土耳其人的研究得出TNFA-308G>A多态性与痤疮之间有着强大的关联，但是与性别和痤疮分型的关系未被发现。对中欧人群的研究得出TNFA-308G>A多态性对女性患者存在风险，在女性人群中A等位基因的重复频率与痤疮的严重程度成正相关。

　　Sobjanek等人对波兰人群的研究数据示TNFA-308G>A与痤疮没有明确的关联性。对TNFA-875C>TSNP的研究中，C等位基因的发病与痤疮有关，TNFA-875T等位基因是痤疮的保护基因，对于T等位基因的研究显示．TNFA基因的启动子区域产生了一个特异的转录结合位点(OCT-1)，可快速传导至NF-kB结合位点，从而改变调控基因可产生各种刺激反应，包括NF-kB反应。TNFA一875T等位基因也常在其他慢性炎症性疾病的发病机制中被报道，表明这一多态性在肿瘤坏死因子基因表达中的重要性。其它的相关研究证实TNFA-238G>A多态性、TNFA-1031X>Y多态性、TNFA-863X>Y多态性与痤疮可能无关。

　　1．3．2 白介素-1(IL-1)基因

　　IL-1仅是一个多功能的细胞因子，对不同类型的细胞均有影响，对先天性和适应性免疫有重要的连接作用。它在皮肤炎症反应中有部分作用，如果其调节、产生功能被干扰时将会增加炎症的风险。体外实验IL-17蛋白可造成粉刺样损害。1例对照实验发现+4845(G>T)SNP的T等位基因与痤疮有关．而且痤疮的严重程度和这个等位基因的频率有关。

　　2. 类固醇激素基因多态性在痤疮发病中的作用

　　皮脂腺单位是一个内分泌器官，是局部激素产生的重要来源，也是人体各种激素合成的靶体。

　　2．1 雄激素

　　雄激素被认为对痤疮、皮脂溢、多毛症、雄激素脱发的发病有着关键的作用。

　　2．1．1 雄激素受体

　　雄激素受体基因(AR基因)位于X染色体，有着高度多态性。CAG重复序列的个数与雄激素基因表达呈负相关。Pang等对中国东北地区人群进行研究，结果显示，CAG序列长度<23的男性较CAG序列长度≥23的男性患痤疮的风险明显增加(OR：2．07；95%CI，1．21-3．54)；CAG序列长度<24的女性较CAG序列长度≥24的女性患痤疮的风险明显增加(OR：2．05；95%CI，1．18～3．56)：在男性中，GGN序列无明显差异，但与CAG序列相比，CAG序列长度<23且GGN序列长度≤23的男性患痤疮的风险明显增加(OR：3．33；95%CI，1．10～10．07；P<0．05)。Yang等进行类似的研究，发现男性痤疮患者的AR基因CAG序列平均长度(20．61)较正常对照者(22．07)明显缩短，而在女性无明显差异。GGN重复序列的影响不太清楚，但也有报道证实与痤疮发病有关。

　　2．1．2 细胞色素P450家族基因

　　细胞色素P450家族的各种基因编码的酶参与各种分子和生物代谢。包括血脂、类固醇激素和外来药物。Paraskevai-dis等研究了这个家族中的CYP1A1基因，是参与内源性维甲酸和维生素A代谢的关键酶，在皮脂腺中自然代谢。Paraskevaidis等对4889A>G和6235T>C多态性做了研究，虽然这两个SNP被认为可导致酶活性增强，但对照组和实验组检测的各种基因型和等位基因的分布无差异，这表明对痤疮无影响作用。

　　CYP17基因编码的细胞色素CYP17α是体内激素合成的限速酶，何黎等对中国痤疮人群研究得出CYPl7-34 C/C基因型是汉族男性重度痤疮的高风险因素。田黎明等]对青春期后女性痤疮患者的研究发现，CYPl7-34处T-C突变可引起痤疮发病风险升高。

　　3. 成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)突变在痤疮发病机制中的作用

　　Bodo Melnik对突变的FGFR2在Apert综合征和痤疮样痣的研究中得出FGFR2可能参与痤疮的发病。FGFR2对皮脂腺毛囊稳态、粉刺形成、皮脂腺增生有重要作用。FGFR2基因自然发生的种系突变($252W、P253R)被证明可导致Apert综合征，在皮肤的表现包括油性皮肤和延伸至前臂的中重度痤疮。FGFR2在痤疮发病机制中的确切作用仍不十分清楚，但激活下游的MAPK和PBK/AKT途径可能发挥作用。

　　4. 核转录因子Fox01在痤疮发病中的作用

　　核转录因子Fox01可以抑制雄激素受体、细胞增殖的关键基因、脂质和炎症细胞因子。西方现代生活方式刺激Fox01从细胞核释放入细胞质，刺激激活P13K/Akt通路。通过这一通路，减少Fox01的释放，可遏制雄激素受体介导的信号传导、雄激素依赖的细胞增殖、皮脂腺脂肪及Tou样受体2细胞因子的生成。

　　5. 胰岛素样生长因-1(IGF-1)在痤疮发病中的作用

　　有学者研究认为IGF-1与痤疮的发病有关。在青春期，血浆中IGF-1的浓度上升，在痤疮患者中血浆IGF-1的浓度与硫酸脱氢表雄酮和双氢睾酮的浓度、痤疮皮损数量以及皮肤的皮脂分泌率有明显相关性。然而IGF-1与痤疮发病的具体机制尚未阐明。

　　目前。痤疮发病机制中的遗传易感性只有少数的几个基因被研究。他们的影响主要是通过2个细胞进程达到的。

　　即调控类固醇激素的代谢和表皮角质形成细胞的先天免疫。近几年，已有越来越多的数据表明环境因素和生活方式对痤疮发病造成了影响。笔者相信，随着分子遗传学技术不断进步，对痤疮的研究进一步深人，将会继续提高我们对痤疮这一常见皮肤病与遗传关系的认识。