新研究找到多发性骨髓瘤复发根源

　　癌症作为一个在现代社会频频出现的恐怖字眼，就像一个噩梦时刻缠绕在我们的生活里，癌症的可怕不仅在于它会击溃人图的免疫系统，更在于即便我们用化疗或是低于癌症的药物毅然不能将其根除，短期的好转并不意味着彻底的治愈。它就像杂草一样，随时再度生长起来。那么到底什么是癌症复发的根源呢？日前，来自Margaret公主癌症中心的临床研究人员发现了，无法治愈的骨髓癌症--多发性骨髓瘤在一种最初有效的治疗控制疾病达数年后仍顽固逃脱的原因。

　　顽固的多发性骨髓瘤

　　多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是恶性浆细胞病中最常见的一种类型，又称骨髓瘤、浆细胞骨髓瘤。直到1889年，多发性骨髓瘤才普遍为人们所了解和承认。多发性骨髓瘤的特征是单克隆浆细胞恶性增殖并分泌大量单克隆免疫球蛋白。

　　多发性骨髓瘤是一种浆细胞不正常增生，致使侵犯骨髓的一种恶性肿瘤。B细胞是一种免疫细胞，在骨髓中成熟为浆细胞，具有分泌抗体，对抗外来的病毒和细菌的能力。当浆细胞发生癌病变，其会复制产生许多恶性的浆细胞，被称为骨髓癌细胞（Myeloma cell），骨髓癌细胞倾向聚集在骨髓内或在骨头外侧两端的坚硬部份，会侵犯多处骨头，形成多个癌块，造成多发性肿瘤的问题，即称为""多发性骨髓瘤""。有时候只聚集在一根骨头上，形成单一肿块或肿瘤，会被称为单一浆细胞瘤。恶性骨髓瘤产生时，会引发蚀骨细胞活化，伴随着骨骼外部的硬骨被破坏，引发骨骼疼痛的症状。

　　持续性的无法解释的骨骼疼痛（特别是在背部或胸廓），肾功能衰竭，反复发生细菌性感染（特别是肺炎球菌性肺炎）是最常出现的症状。病理性骨折和椎骨压缩常见，后者可能导致脊髓受压迫和截瘫。由于在肾小管广泛管型形成，肾小管上皮细胞萎缩和间质纤维化而发生肾衰（骨髓瘤肾病）。有些病人以贫血，伴乏力和疲劳为主，少数病人有高粘滞综合征。淋巴结和肝脾肿大不常见。

　　在骨髓瘤患者培养的树突状细胞中，发现了与卡波西肉瘤相关的疱疹病毒，这提示两者存在一定的联系。该病毒编码的白介素－6（IL－6）的同系物。人类IL－6可促进骨髓瘤生长，同时刺激骨的重吸收。此种特殊的细胞来源尚不明了。通过免疫球蛋白的基因序列和细胞表面标志分析提示为后生发中心细胞恶性变而来。

　　癌症的复发根源：未成熟祖细胞的固有耐药性

　　新研究发现，未成熟祖细胞的固有耐药性是这一疾病复发的根源。研究表明，主要治疗方法是利用一种蛋白酶体抑制药物万珂(Velcade)来杀死构成大部分肿瘤的浆细胞，而祖细胞则不受影响。这些祖细胞随后可增殖并重启疾病过程，即便是在看似完全缓解的患者体内。

　　研究人员说：""我们的研究发现揭示了一种治愈多发性骨髓瘤的新方法：同时靶向祖细胞和浆细胞。现在我们知道了治疗后的祖细胞存留并导致了复发，我们就可以快速进入到临床试验中，在患者体内检测这一残留病灶，并尝试用新的药物或有可能已经存在的药物来靶向它。

　　在解决这一治疗失败困境的过程中，研究人员发现了多发性骨髓瘤癌细胞成熟的一个层次，证实骨髓瘤细胞的成熟层次在蛋白酶体抑制剂敏感性中发挥至关重要的作用。明确地表明了，当前的药物研究将焦点放在开发新的蛋白酶体抑制剂上，仅仅靶向这一路线将永远不可能治愈多发性骨髓瘤。

　　如果将多发性骨髓瘤视作是杂草，那么Velcade这样的蛋白酶体抑制剂就像一个挑剔的山羊只吃地面上成熟的植物，虽然导致了缓解，但由于它没有将根吃掉，因此有一天杂草会重新长出来。

　　研究小组最初在多发性骨髓瘤细胞中对7,500个基因进行了高通量筛查检测，确定了药物反应的效应器，随后研究了来自患者的骨髓活检组织进一步理解了他们的结果。通过这一过程确定了两个基因：IRE1和XBP1调节了对于蛋白酶体抑制剂Velcade的反应以及作为治愈障碍的耐药潜在机制。