PNAS：科学家揭示渐冻人的一个病因

最近，由美国斯克里普斯研究所（TSRI）、劳伦斯伯克利国家实验室（伯克利实验室）和其他机构开展的一项最新研究，揭示了肌萎缩性侧索硬化症（ALS，也称为Lou Gehrig病）的一个原因。

TSRI结构生物学教授、伯克利实验室资深科学家John A. Tainer，与TSRI教授Elizabeth Getzoff是本文的共同资深作者。Tainer称：""我们的工作支持一个共同的主题，即蛋白质稳定性的丧失会导致疾病。""

Getzoff、Tainer及其同事，专注于突变对SOD蛋白（超氧化物歧化酶）一个编码基因的影响，他们将相关研究结果发表在最近的《PNAS》杂志。该研究提供证据表明，这些与更严重疾病形式相关的蛋白质，在结构上更加不稳定，更容易形成集群或聚合物。

Getzoff称：""这里的建议是，稳定SOD蛋白的策略，可能对治疗或预防SOD相关的ALS是有用的。""

高危群体以青壮年为主

ALS因高危群体以青壮年为主而臭名昭着。该疾病首次引起公众关注，是在其折磨棒球明星Lou Gehrig的时候，他在1941年死于这种疾病，只有38岁。最近，ALS协会的""冰桶挑战赛""已经提高了公众对这种疾病的关注。

ALS可破坏肌肉控制神经元，最终破坏那些控制呼吸的神经元。根据美国疾病控制和预防中心的数据显示，在任一时间，大约有10000名美国人患上这种疾病，但是在症状出现的几年内，这种疾病几乎总是致命的。

SOD1突变，是ALS中研究最多的因子，见于大约四分之一的遗传性ALS案例和7%的普通""分散""ALS案例中。SOD相关的ALS有接近200种变体，每个都与一个独特的SOD1突变相关。然而，科学家们仍然不赞同，几十种不同的SOD1突变都会引起同样的疾病。

SOD1相关的ALS形式一个共同特征是，在受影响的运动神经元及其支持细胞中出现SOD集群或聚合物。即使在与SOD1突变无关的ALS案例中，SOD与其他蛋白质的聚集，也存在于受影响的细胞中。

在2003年，Tainer、Getzoff及其同事，基于他们和其他人对于突变SOD蛋白的研究，提出了""框架失稳""假说。以这种观点，ALS相关的突变SOD1基因，都编码结构不稳定的SOD蛋白质形式。不可避免地，这些不稳定的SOD蛋白质当中有一些会失去其正常折叠，足以暴露通常隐藏的粘性元件，而且它们开始彼此相互聚集在一起，能够保持比神经元净化系统更快的速度，聚集的SOD聚合物会以某种方法触发疾病。

更快凝聚，加重疾病

在这项新研究中，Tainer和Getzoff实验室及其合作者，采用先进的生物物理方法，探讨一个特定ALS基因""热点""中的不同SOD1基因突变是如何影响SOD蛋白质的稳定性。

开始，他们检测了研究最为彻底的SOD突变体（称为SOD G93A）的聚集动力学，其不同于非突变的、""野生型""SOD。为此，他们开发出一种方法，逐步地诱导SOD聚集，用伯克利实验室一种创新的结构成像系统（称为小角度X射线散射光束线，SAXS），对其进行测量。

Tainer实验室的研究科学家David S. Shin在伯克利实验室继续SOD研究，他指出：""我们甚至能在我们加速这个聚集过程之前，检测这两个蛋白之间的差异。""

与野生型SOD相比，G93A SOD聚集地更加迅速，但是慢于一种称为A4V的SOD突变（与一种比较迅速发展的ALS形式相关）。

随后对G93A和其他5个G93突变体进行的实验表明，相比于野生型SOD的紧凑折叠结构，突变体形成了长杆状的聚集体。更迅速形成更长聚集体的突变SOD蛋白质，再次引发了更快速进展的ALS形式。

什么可以解释这些SOD突变体稳定性减少呢？进一步的检测集中在一个铜离子的作用，它通常与被包含在SOD结构中，有助于稳定蛋白质。利用另外两种技术--电子自旋共振（ESR）光谱法和电感耦合等离子体质谱分析（(ICP-MS），研究人员发现，G93突变体SOD摄取铜离子的能力看起来正常，但是在轻度压力条件下保留铜离子的能力降低，对更严重形式ALS相关的SOD突变体来说，这种能力更低。

本文第一作者、Getzoff 实验室研究生、伯克利实验室Tainer博士后Ashley J. Pratt指出：""有迹象表明，突变体SOD比野生型SOD更加灵活，我们认为这解释了它们保留铜离子的相对无力。""

指向新疗法

总之，G93突变体SOD似乎具有更松散的结构，更可能漏掉它们的铜离子，从而更容易发生错误折叠并粘在一起形成聚集体。

Getzoff和Tainer与该领域的其他研究人员怀疑，突变体SOD的异常相互作用可触发炎症，并破坏普通的蛋白质运输和处理系统，加重并最终杀死受影响的神经元。

Getzoff称：""因为突变体SOD更容易变形，它们不能正确地保留和释放它们的蛋白质伴侣。通过定义这些有缺陷的搭档，我们可以为ALS治疗药物的开发提供新的靶标。""

研究人员还计划在其他SOD突变体中确认结构稳定性和ALS严重程度之间的关系。