TrkA阻断剂可有效改善瘙痒性银屑病

　　在美国皮肤病学会(AAD)2014年会上，天普大学皮肤病学系主任Gil Yosipovitch博士报告称，一种靶向作用于神经致敏通路的在研局部治疗药物CT327可有效缓解瘙痒性银屑病患者的慢性瘙痒。

　　CT327由Creabilis公司研发，是一种以TrkA为靶点的选择性激酶抑制剂，而TrkA是控制神经生长因子(NGF)吸收的受体。NGF在异位性皮炎和银屑病皮肤中过度表达，使神经网络敏感化，而这些神经网络会把瘙痒感传递至大脑。

　　这项安慰剂对照Ⅱb期试验纳入了160例轻至中度银屑病成年患者，并且所有患者至少有10%的体表面积受累。改良银屑病面积和严重度指数(mPASI)的平均得分为9分左右。绝大多数患者(97%)都有瘙痒症状；69%称瘙痒至少达到了中度，满分100分的视觉模拟量表(VAS)评分为40分。1/3的患者为重度瘙痒，VAS评分超过70分。患者被随机分成4组：安慰剂(润滑剂)、CT327 0.05%、0.1%或0.5%。

　　主要终点为经确证的100分瘙痒视觉模拟量表评分下降。次要终点为mPASI评分的变化。

　　Yosipovitch博士报告称，第8周结束时，大部分患者(108例)的瘙痒VAS评分显着下降。0.1%剂量组下降大约35分，0.05%和0.5%剂量组下降大约38分。这些变化说明瘙痒症状总体减轻了60%左右。

　　他指出，这些变化的出现时间较早，并且呈现出陡峭的下降曲线，到第2周较之基线的差异就已经达到了统计学显着性水平。不过，在这个时间点安慰剂组也出现了类似的改善，这很可能是因为每天使用润滑剂(赋形剂)的作用。但在这之后不久，曲线就开始分离了。到了第4周，3个阳性治疗组的VAS评分都下降了30分左右，而安慰剂组的VAS评分反而略有上升。在之后4周内，阳性治疗组的瘙痒症状持续改善，而安慰剂组一直维持在较之基线下降20分左右的水平。

　　Yosipovitch博士报告称，研究最后还开展了为期4周的随访(不治疗)。随访期间，安慰剂组仍然维持大约20分的下降，阳性治疗组也反弹至类似的水平，""这说明用药期间的确发生了一些生物学变化""。

　　此外，CT327治疗组患者的mPASI 评分也显着改善，尽管不是非常明显。阳性治疗组大约45%的患者达到了评分下降50%的水平，而安慰剂组只有23%。3个剂量组的改善程度类似，mPASI 评分均下降3～4分；而安慰剂组只下降了1分左右。

　　Yosipovitch博士表示，mPASI 评分的变化并没有给他带来""深刻的印象""。不过，他指出：""从源头上打破瘙痒-搔抓循环可能对银屑病的其他症状有着更加广泛的作用。""

　　Yosipovitch博士总结道，在这项试验中，CT327使瘙痒症状平均减轻了60%左右。虽然只有60%而不是90%，但鉴于大部分抗瘙痒药物相对于赋形剂只有大约15%的疗效，这一结果足以引起我们的重视了。而且，患者对该药耐受良好，也没有出现涂抹部位不良反应。因此，我认为该药是很有潜力的。""

　　基于上述研究结果，Creabilis公司决定继续开展III期试验，选用剂量为0.05%。Yosipovitch博士在接受采访时表示：""我们已经在着手准备了。""""此外，第二项评估CT327治疗异位性皮炎的IIb期试验目前正在进行中，该试验的结果将帮助我们敲定III期研发计划。预计该试验将于今年年中完成。""

　　Yosipovitch博士说，其他一些疾病也可能涉及NGF/TrkA通路，因此我们可能还会研究CT327治疗其他疾病。""这包括一些以瘙痒为重要症状的疾病，比如皮肤T细胞淋巴瘤引起的瘙痒，研究已经证实了NGF/TrkA通路在该病中的作用。研究还表明NGF/TrkA通路在慢性神经性和炎症性疼痛中也发挥着重要的作用。以NGF为靶点的分子药物已经展现出临床疗效。""

　　Creabilis公司目前还在研发另一种相关的分子药物CT340，这是一种同时阻断TrkA和MAP2K激酶的抑制剂，主要用于治疗慢性疼痛疾病。

　　本研究由Creabilis公司资助。Yosipovitch博士加入了该公司的科学顾问委员会。