胃癌合并肝硬化病理生理特点及外科治疗

　　胃癌是人类最常见的恶性肿瘤，发病率为 17.6 /10 万，占消化系统恶性肿瘤首位，手术切除仍是目前首选的治疗方法。同时肝硬化也是我国常见疾病和死亡原因之一。尽管胃癌在早期诊断、根治性手术以及综合辅助治疗方面取得了令人振奋的结果，但合并肝硬化的机体在遭受外科侵袭后会出现复杂的病理生理反应。因此，手术方针要谨慎而周全地考虑到手术的安全性和根治性。门静脉高压症所引起侧支循环的改变，脾功亢进和肝功能不全，出血倾向，感染倾向，食管静脉曲张破裂出血，腹水和糖尿病等并发症的防治，术前、术中、术后的管理，以及肝功能的评价问题等一直都是外科医生关注的问题。本文对胃癌合并肝硬化病人病理生理特点及外科治疗综述如下。

　　1. 胃癌合并肝硬化流行病

　　亚洲人群胃癌合并肝硬化的发病率占胃癌总发病率的 1.3%～2.0%，发病年龄 59～64 岁，男女比例（4～7）∶1。其中肝功能 Child-Pugh 分级 A 级病人占胃癌合并肝硬化病人的 37.2%～61.7%，可行根治性切除手术病人的比例为 66.2%～96.9%；早期胃癌比例为 37%，进展期胃癌占 63%；Ⅰ 期 50.0% ～54.3% ，Ⅱ 期 3.0% ～26.6% ，Ⅲ 期 10.6% ～22.0%，Ⅳ期 8.5%～25.0%。尚未见欧美国家人群胃癌合并肝硬化的流行病学资料的报道。

　　2. 肝硬化病理生理特点

　　2.1 肝脏功能减退 因肝细胞坏死，而新生的肝细胞功能又远不及正常，故导致肝功能减退，如血浆白蛋白的合成、胆色素的代谢、有害物质的去毒、雌激素的灭活、抗利尿激素的增加、继发性醛固酮增多以及凝血因子制造等诸多功能均受到影响而引起各种临床表现。

　　2.2 门静脉高压 因肝小叶结构破坏，纤维组织增生，使门静脉血液通道减少。在再生的肝细胞团中，毛细血管异常曲折，阻碍血液流通。加之门静脉分支与此同时肝动脉分支之间的直接交通，使门静脉压力大为升高。出现胃肠道淤血、脾脏充血肿大、腹水形成，以及门静脉与腔静脉间的侧支循环建立等。日本学者报道应用肝压缩法制作门静脉高压症模型，发现胃上部出现动 - 静脉分流，引起高血流状态。将门静脉高压症模型犬胃上部血流、胃短动静脉系、小弯侧和大弯侧血管阻断，发现氧分压下降幅度较正常犬下降小；阻断上述血管正常犬会出现胃上部的坏死，而门静脉高压症犬未出现坏死。临床上幽门侧胃切除，胃上部血行阻断，即使加之脾切除，也不必担心残胃的血流。

　　2.3 腹水 腹水的形成除门静脉高压外，还有以下几个因素。

　　2.3.1 低蛋白血症 肝脏合成白蛋白的机能减退，蛋白质摄取不足，肠道淤血致消化吸收障碍。当血浆白蛋白低于 25～30g/L 时，常有腹水及肢体水肿。

　　2.3.2 肝淋巴液失衡 当肝静脉流出道受阻时，血浆自肝窦壁渗透至窦旁间隙（Disse 腔），致肝淋巴液生成增多，每日可达 7～11L（正常为 1～3L），大量淋巴液超过胸导管回流输送的能力，淋巴液自肝包膜表面及肝门淋巴管溢出至腹腔，这种腹水的蛋白含量高。

　　2.3.3 内分泌因素抗利尿激素增多，使水的重吸收增加，尿钠排出减少，腹水加重。继发性醛固酮增多，增加水钠的重吸收。前列腺素（PGE，PGE2）、心钠素活性降低，而致肾血流量、排钠和排尿量减少。

　　2.3.4 肾脏因素 肝硬化时肾脏血液动力学改变明显，有效血容量减少，加之腹压力增加，肾血管收缩使肾血流量及肾小球滤过率降低，水钠潴留，少尿或无尿。严重者可形成所谓功能性肾衰。

　　3. 合并肝硬化外科侵袭所致病理生理反应

　　对于外科医生，如果说拿手术刀的手是右手的话，那么掌握侵袭的知识就是左手。外科侵袭时机体的反应不单单是全身炎性反应综合征，同时还有代尝性抗炎反应综合征等病态反应发生，是一系列复杂的高度的机体防御机制。侵袭发生时机体会通过神经内分泌反应和细胞因子反应启动机体的反应体系。这一系列微观的反应作用于肝脏，宏观上会表现出白蛋白合成能力的下降、急性时相反应蛋白增加、糖原分解增加等表现。对于存在肝硬化基础疾病的机体，外科侵袭会引起肝内 Kupffer 细胞过剩活化，TNFα、IL-1 等细胞因子也因此而过度激活，损伤肝细胞及肝窦细胞，引起肝微小循环系统障碍，肝细胞陷入凋亡，进一步促使蛋白质合成、代谢功能低下，还会引起单核细胞和网状内皮系统的吞噬功能低下，细胞趋化作用降低，血清补体低下，脂多糖结合蛋白增高可抑制单核细胞及巨噬细胞的活化及吞噬机能而增加感染机会，极易促使即使是代偿期的肝硬化转变为失代偿，进而发展为肝功能不全，给外科管理带来极大的考验。

　　4. 肝硬化诊断及肝功能储备检查方法

　　肝硬化的诊断除了通过术中肉眼发现，术前通过收集病人有无肝病病史，肝功能储备相关检查以及影像学（超声，CT，MRI）检查，少数报道也可进行腹腔镜观察、肝穿刺活组织检查诊断肝硬化。术前用来评价肝功能储备的检查有吲哚氰绿试验（indocyaninegreen，ICG）ICG R15，K·ICG，血清前白蛋白（prealbumin，PA），胆碱酯酶（ChE），天冬氨酸转氨酶（AST），丙氨酸转氨酶（ALT），口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）等。应用 Child-Pugh 评分系统评价肝脏功能，A 级病人肝功能储备较好，对腹部手术的耐受性较强；B 级稍差，则必须审慎选择术式，限制手术范围；C 级可能存在腹水、凝血机制障碍、黄疸等不利因素，手术耐受力差，术后易出现顽固性腹水、低蛋白血症，进而发展为肝肾综合征、肝功能衰竭，术后病死率高。2001 年 Kamath 等提出 MELD 新式评分系统，采用肌酐、总胆红素、凝血酶原时间的国际标准率（INR）以及肝病原发病作为参数进行计算，评分越高病人实际病死率越高。此外，利用螺旋 CT 及 MRI 影像学手段以及单光子发射计算机断层摄影（SCPECT）进行肝脏的功能体积测定来评估肝脏储备功能也很有意义。

　　5. 手术方式的选择

　　随着术前保肝治疗水平的提高和手术技术的进步，对胃癌合并代偿期肝硬化实施更确切的手术已逐步成为可能。术前良好的肝功能储备和凝血机制，尽可能使病人肝功能达到或接近 Child-Pugh A 级，行标准胃癌根治术并不增加病人并发症和病死率。20 世纪 90 年代日本对胃癌合并肝硬化的外科治疗进行了研究探讨，提出手术时机的选择应该综合考虑术前肝功能储备检查情况和术前 Child-Pugh 分级水平。AST＞80U/L，血清胆红素＞18.8μmol/L，血清白蛋白＜30g/L，ICG R15 达到 35% 以上，而且术前 Child-Pugh 分级为 C 级手术病例出现重度并发症危险性明显增加。术前检查值如不能纠正，Child-Pugh 分级无改善的情况下，应选择缩小手术，或放弃手术。

　　对于肝硬化门静脉高压症病人可依据肝功能储备状态、门静脉血流方向、有无消化道出血史来选择断流术、分流术或是肝移植手术。门静脉高压症的外科治疗对于肝功能 A 或 B 级的病例可择期行断流术，肝功能 C 级则更易行肝移植，根据门静脉血流向肝性或离肝性而选择手术方式，在无法获得门静脉血流方向情况下可选择脾切除加脾肾静脉分流加贲门血管离断术。对于降低自由门静脉压力（FPP）最有效的方法是脾动脉结扎。而胃癌合并肝硬化对于胃癌和门静脉高压症是否一期手术处理，应根据病人的全身情况、凝血机制、脾功能亢进的程度、有无上消化道出血史以及胃癌的部位和转移情况等进行综合评估，采用""个体化""的处理原则，治疗目的以确保胃癌的根治效果，同时对门静脉高压症所引起的脾功能亢进和食管静脉曲张进行处置。对于无消化道出血史，轻度脾功能亢进，食管胃底静脉轻度曲张的病例不主张预防性行脾切除及贲门周围血管离断术。对于近端胃癌、胃体癌可在近端胃或全胃切除的同时，一期行脾切除加贲门周围血管离断术，即可同时处理两种疾病，也并不明显增加手术的创伤。对远端胃癌合并门静脉高压症，既往有上消化道出血史者，胃癌根治术同时可进行贲门周围血管离断术与脾切除术，术中注意保留胃后动脉和左膈下动、静脉，不会引起残胃坏死。钱忠亚等提出胃癌根治术中小弯侧的处置可行胃左动脉和肝总动脉的骨骼化，保留胃左动脉 2～3 支分支，保留冠状静脉，达到淋巴结廓清的目的，联合脾切除来解决门静脉高压所致食管胃底静脉曲张及脾功能亢进，但仍期待近、远期疗效的结果资料。有学者提出胃下部癌合并脾功能亢进和食管静脉曲张需要同时处理者应行全胃切除术加脾切除，若行远端胃大部切除加脾切除加贲门周围血管离断术可能至残胃血供不足甚至出现残胃的坏死。也有学者提出行远端胃癌根治术，小弯侧清扫第 1、3 组淋巴结的同时可将食管下段侧支离断至食管膈肌裂孔处，但保留胃左动脉食管支，并行脾切除和大弯侧断流。如选择保留脾脏，则需保留最上支胃短动脉，并行小弯侧的断流。如静脉曲张不明显，而存在中度以上脾功能亢进，则行远端胃切除但保留胃左动脉食管支，同时切除脾脏而不行断流术。

　　肝功能 Child-Pugh 分级 A 级的胃癌合并肝硬化病人的手术淋巴结清扫范围可行标准胃癌根治术 D2 淋巴结清扫，以达到对肿瘤的彻底切除，且不会增加术后并发症发生率和病死率。日本学者则认为不合适的淋巴结清扫可能会引起术后难治性腹水，而且出血会诱发多脏器功能衰竭等严重并发症，淋巴结清扫的范围不宜过大，如早期胃癌，并未发现明确淋巴结转移证据应避免淋巴结的清扫。而且在一些适合缩小手术的病例中因行次 D2 淋巴结清扫和肝十二指肠韧带内淋巴结清扫而术后出现了严重的并发症。因此，那些适合行缩小手术的病例应该反思淋巴结清扫的部位和范围。

　　6 . 围手术期处理

　　6.1 术前的处理（1）低盐饮食、利尿、减轻和消除腹水；（2）保肝药物的应用：可用丹参和支链氨基酸， 有助于改善肝功能；（3）营养支持：补充白蛋白、血浆，尽量纠正低蛋白血症；（4）对脾亢病人，补充维生素 K，改善凝血功能，同时纠正贫血，补充血容量；（5）清洁肠道，减少肠源性感染机会，预防性应用抗生素。

　　6.2 术中处理 术中强调精细操作以减少创伤和周密止血。降低血清转氨酶的水平和手术中精密止血可能是减少合并肝硬化病人术后并发症的最好方法，术中处理原则基本与一般胃肠道肿瘤病人相似。另外由于门静脉高压病人常因血浆蛋白低和凝血机制差等因素致创面渗血、渗液较多，尽量采用结扎和缝扎的方法处理，少用电凝，电凝的焦痂可能在术后脱落导致腹腔内出血。常规引流很重要，一旦发现有活动性出血应及时再手术，千万不能依赖止血药物；对于肿瘤病人行区域淋巴结清扫，加之肝硬化病人肝功能欠佳，手术打击常引起腹腔大量淋巴液的渗出，使大量白蛋白流失，严重影响消化道吻合口愈合，并且是发生腹腔积液甚至腹腔脓肿的重要原因。因此，充分引流是十分必要的。肝圆韧带常是胃肠肿瘤腹壁、脐周转移途径，消化道肿瘤根治术中常予以切除，但是对于合并有肝硬化门静脉高压症病人，肝圆韧带内曲张的静脉起到了自发性门体分流的作用，所以对这一部分病人除非肉眼可见的转移病灶，否则应尽量保留肝圆韧带，对于胃肠肿瘤合并肝硬化门静脉高压症的病人使用吻合器，可以明显缩短手术时间，减轻对肝功能的损伤，在消化道吻合口用 3-0 可吸收线浆肌层间断或连续缝合可增加吻合口的可靠性；另外对于术后需要较长时间禁食或对吻合口牢固程度存在疑虑的病人可酌情在术中行营养性空肠造瘘术，以便术后给予营养或治疗。

　　6.3 术后常规处理方法及并发症处理 术后处理：（1）维持有效循环血量，检测中心静脉压及每小时尿量，维持生命体征的稳定。（2）检测血浆电解质水平及酸碱平衡情况，及时予以纠正。（3）进行吸氧和必要的呼吸支持，保证氧供，鼓励病人咳嗽排痰，防止肺不张、肺部感染。（4）营养支持，静脉给予大分子及小分子营养素，以葡萄糖作为非蛋白质主要能量来源（50%~60%），避免肠外营养性高血糖，脂肪乳占非蛋白质能量的 40%~50%。、氨基酸供应量对于无营养不良的病人为 1.2g/（kg·d），对于伴有严重营养不良的失代偿期肝硬化病人则为 1.5g/（kg·d），选择支链氨基酸对病人是有益的。（5）继续保肝治疗，避免使用对肝功能有害的药物。（6）给予预防感染治疗。（7）防止胃出血，常规使用法莫替丁，早期使用维生素 K1 及止血药物。有出血者应给予奥美拉唑，同时注意监测和控制术后腹水的发生，必要时给予利尿剂。防治肝性脑病的发生。一旦出现，应及早抢救。可给予低蛋白饮食；联合应用阿莫西林、甲硝唑，可抑制肠道菌群，也可清除幽门螺杆菌（HP）而降低血氨浓度；灌肠；支链氨基酸的应用。芳香族氨基酸及酪氨酸增多，可减轻和改善昏迷程度，且有利于氮平衡。

　　合并肝硬化的病人接受腹部外科手术的并发症发生率为 9%~100%，病死率为 0~30%，手术并发症有肝功能不全，消化道或腹腔出血，腹水储留，心、肺、肾脏合并症，感染，切口愈合延迟，吻合口漏以及 DIC 及多脏器功能衰竭。手术并发症的发生与 Child-Pugh 分级，低蛋白血症，高胆红素水平，PPT 延长，ICG R15 高值，急诊手术，术中出血相关。

　　很多学者认为胃癌合并肝硬化术后最常见并发症为腹水，考虑与胃癌原发病合并肝硬化以及淋巴结清扫相关。发生率占此类病人的 5%~23%。Jang 等报道在出现 4 例大量腹水的病例中，3 例病人肝功能为 Child-Pugh 分级 B 级，行 D2 淋巴结清扫术；1 例病人肝功能分级为 Child-Pugh C 级，行 D1 淋巴结清扫术。肝功能 Child-PughB 和 C 级出现腹水的危险性远大于肝功能 Child-Pugh A 级（63.6% vs. 13%）。Ryu 等报道胃癌合并肝硬化行手术治疗的 12 例病人平均引流量为 463mL/d，术后 6~13d 拔除引流管。刘金彪等统计分析了 26 例肝功能 Child-Pugh A 级的胃癌合并肝硬化病人的临床资料。25 例病人接受了 D2 淋巴结清扫，12 例术中放置腹腔引流，平均引流量 463mL/d，平均拔引流管天数为 12d，8 例病人应用了利尿剂。1 例病人需要穿刺腹腔引流术。腹水量高峰在术后 4~6d，平均 700mL/d，腹水逐日减少，拔管后病人亦无任何不适，且术前术后应用利尿剂对控制腹水是有效的。

　　多数学者认为由于合并肝硬化的胃癌病人伴有低蛋白血症，术后常担心吻合口愈合不良及吻合口瘘，但随着手术技术的进步及吻合器械的发展，加之围手术期的营养支持治疗，吻合口漏的发生率并不高，仅为 0~2%。

　　肝硬化病人出现交感神经兴奋和迷走神经抑制的自主神经功能紊乱可以造成消化道功能的普遍抑制，分泌、吸收减少，运动减弱。许伟红等探讨了肝硬化病人自主神经功能障碍与胃排空延迟之间的关系，结果显示肝硬化组病人在 100min 时的平均潴留比例为 70.7%，无肝硬化但病毒携带的对照组病人为 26.1%。提示自主神经功能障碍与胃排空延迟等动力异常呈正相关，并且这种神经调节功能障碍与肝脏功能异常相关，即肝脏损害越严重，其自主神经功能异常率越高。胃肠激素如胆囊收缩素肝硬化病人明显高于对照组，随着肝功能的进行性减退其水平呈增加趋势。如其他神经递质和生长抑素作用下也可以使括约肌松弛，抑制胃排空。胃癌手术及淋巴结清扫对消化道机械性刺激和支配神经的损伤可以加重胃排空延迟。但胃肠动力药物可以明显缓解病人消化道症状，如胃复安和吗丁啉，西沙必利和红霉素，临床上 40%～60% 的病人可改善症状。如单一用药无效，可以联合用药，另外中医中药治疗也可以明显改善消化道功能。

　　7. 胃癌肝转移

　　报道称大肠癌合并肝硬化和不合并肝硬化病人的肝转移发生规律明显不同，大肠癌未合并肝硬化病人就诊时，肝转移发生率为 21%，而合并肝硬化者发生率仅为 2%。王志刚等发现胃癌肝转移与肝硬化之间也有类似关系，即胃癌合并肝硬化病人肝转移的发生率显著低于不合并肝硬化的病人（7.1% vs. 17.0%）。提示肝硬化可能是胃癌肝转移的保护因素。因为肝有肝动脉和门静脉双重血供，肝脏是消化道肿瘤转移的最常见部位，而在病变的肝脏则不然。胃癌肝转移者很少合并肝硬化，伴有肝硬化的胃癌病人则极少发生肝转移，其机制还不是很清楚。

　　8. 外科治疗结果

　　Jun 等报道经外科治疗胃癌合并肝硬化病人 5 年总存活率为 65.9%，肝功能 Child-Pugh A 级病人的 5 年存活率达到 69.1%，而肝功能 Child-Pugh B 和 C 级病人的 5 年存活率为 44.4%。韩国的一份多中心研究报道胃癌合并肝硬化病人中接受根治性切除的病例 5 年存活率为 54%，中位生存时间为 32 个月，肝功能 Child-Pugh A 级病人 5 年存活率为 66%，肝功能 Child-Pugh B 和 C 级病人则为 11%。早期胃癌病人 5 年存活率为 73%，进展期胃癌病人则为 26%。我国一份研究报道 31 例胃癌合并肝硬化手术病人中 6 例住院期间死亡，余 25 例病人术后生存时间为 2~39 个月，中位生存时间为 15 个月。另外有学者认为肝硬化病人存在肾上腺合成功能不全，而在围手术期应用肾上腺皮质激素，手术死亡率可由 62% 降至 32%。

　　由于胃癌合并肝硬化病的病理生理特点术后早期肝功能衰竭、腹水、出血和腹腔内感染等并发症均较单纯胃癌手术明显升高。早期并发症的发生率及病死率均主要取决于术前肝功能的储备和手术中创伤的大小；手术方式的选择以及淋巴结清扫范围和部位应结合病人肝功能储备以及肿瘤部位，进行""个体化""设计，手术后加强对并发症的预防、监测和处理同样需高度重视，继续保肝治疗，加强营养支持，预防消化道出血及创面渗血，合理使用对肝功能影响较小的抗生素、利尿等均是有效的治疗措施。