肝硬化研究新进展

　　肝硬化的发病率及死亡率近年来均呈日益增高的趋势，已在全世界最常见的死亡病因中位列第 14 位，在中欧更已列为第 4 位。来自英国的 Tsochatzis 等对近年来关于肝硬化的研究进行了回顾，将肝硬化看成一个动态过程，对其临床分期、重要并发症的防治策略等进行了归纳总结，作一综述发表于 2014 年 1 月 27 日的 The Lancet 杂志上。

　　作者在参考了 2000-2013 年间大量文献资料的基础上，结合疾病临床特点，主要从以下几个方面展开叙述：

　　1、肝硬化的流行病学特点

　　2、肝硬化相关的病理生理学机制

　　3、肝硬化的临床诊断更新要点

　　4、肝硬化自然病程的新理论

　　5、肝硬化重要并发症的防治策略及综合诊治肝硬化的临床思路

　　6、对未来的展望

　　如今，肝硬化不应仅仅看做是一个单一的终末期疾病，而应看成是可以根据显著的临床症状进行分期的一组全身性疾病。肝硬化可看作一个动态的演变过程，根据预后主要分为：

　　1 期--处于代偿阶段，尚未出现食道静脉曲张，一年死亡率为 1% 左右；

　　2 期--仍处于代偿阶段，但已出现食道静脉曲张，一年死亡率为 3%-4%；

　　3 期--失代偿阶段，出现腹水，一年死亡率为 20%；

　　4 期--失代偿阶段，食道胃底曲张静脉破裂出血，一年死亡率为 57%；

　　5 期--严重失代偿阶段，出现感染及肾功能障碍，一年死亡率可达到 67%。

　　在肝硬化诊断方面，组合各项血清指标建立的肝纤维化诊断模型近年来成为研究热点。在国内外所提出的一系列肝纤维化无创诊断指标中，较具代表性为 Fibro Test（FT）、Forns 指数、APRI 指数和 Hepascore 等。同时须结合超声、CT、MRI 及声辐射力脉冲成像技术等，对肝硬化患者进行全面的病情评估。

　　与以往传统的病理学分类不同，近来推出的新评估方法，即结合胶原面积比例（CPA）对肝纤维化进行定量评估，与肝静脉压力梯度 （HVPG） 及临床结局预测密切相关。

　　肝硬化往往因严重并发症而导致死亡，包括门静脉高压、静脉曲张及曲张静脉破裂出血、腹水、感染、肝性脑病、肝细胞性肝癌等，因此本文重点分析了对重要并发症的防治策略，以及综合诊治肝硬化的临床思路。

　　在探究肝硬化相关的病理生理机制上热点众多，肝功能减退和门脉高压是肝硬化发展的两大主要结局。门静脉压力取决于门静脉血流量和门静脉阻力。肝硬化时门静脉阻力增加是发生门脉高压的始动因子，而门静脉血流的增加是维持和加剧门脉高压的重要因素。

　　门脉高压病理生理机制

　　1、门静脉阻力增加：解剖学因素有肝纤维化生成、血管生成、肝实质损伤性消失、再生结节压迫肝窦和肝静脉系统导致肝窦及其流出道受阻等，均可引起门静脉血管阻力的增加以及肝窦毛细血管化，最终引起肝功能障碍。

　　功能性异常因素主要是由于血管内皮功能紊乱引起，包括 N0 减少，血栓素 A2 增加，去甲肾上腺素、血管紧张素 2 及内皮素增加等血管活性物质失调。对血管收缩因子的反应性增强，则会引起肝血管紧张度不断增强。

　　2、 门静脉血流量增加：由于肝功能减退使机体对去甲肾上腺素等物质的清除能力下降，并且交感神经兴奋，又使心脏收缩增加，心输出量增加。由于机体在适应性反应下表现出 NO、CO、内源性大麻酚类或胰高血糖素增加，其扩血管作用以及对缩血管物质 G 蛋白依赖的传导通路的损害，造成了血管对缩血管物质的低反应性。

　　加之血管内皮生长因子（VEGF）驱动下的血管生成，导致内脏小动脉扩张，形成了肝硬化病人的内脏高动力循环。此时内脏血管充血，门静脉血流量增加， 静脉压力持续升高。

　　3、 门脉高压的后果即静脉曲张及侧支循环形成：局部解剖学因素及 VEGF 驱动下的血管生成，加上不断增高的门静脉压，致使门体间形成侧支循环以降低门脉压力，因此在门静脉与腔静脉之间形成许多交通支。这些交通支开放后，出现血流方向的改变、静脉扩张和迂曲。

　　4、 门体分流性脑病的产生：由于首过效应降低，网状内皮系统作用下降，门体间侧支循环的开放使门静脉血可不经过肝脏，而是通过侧支经静脉直接回右心，最终使血氨上升，体内毒素累积。

　　作者同时还深入分析概括了肝硬化并发症的防治策略，以下分别为门脉高压和腹水的临床应对指南：

　　门脉高压及食管胃底静脉曲张的防治策略

　　--根据肝静脉和下腔静脉之间的压力差即肝静脉压力梯度（HVPG） 决定相应治疗方案

　　1、 门静脉高压期，即 HVPG >5mmHg，但未出现临床症状。须针对病因治疗，改变生活方式或应用他汀类、抗凝药物等行相应治疗。

　　2、 出现门脉高压临床症状，即 HVPG >10mmHg，此时肝硬化失代偿或进展为肝细胞肝癌的风险增加，易造成门体侧支循环静脉曲张。主要措施为防止曲张静脉破裂出血，可行反复内镜下套扎直至根治曲张状态。

　　同时可应用非选择性β受体阻滞剂，在可承受的最大剂量范围内（控制心率在每分钟 50 次以上，收缩压在 90mmHg 以上），使 HVPG 降低至少 20%，或者保持 HVPG 在 12mmHg 以下，（若使用卡维地洛，建议每日 6.25-12.5mg）。

　　3、 当 HVPG ≧12mmHg 时，极易造成曲张静脉破裂出血。一旦出血，应立即输血至血色素到达 70-90g/L，静脉注射血管活性药物，12 小时内行内镜下套扎治疗，并应用广谱抗生素治疗 5 天。

　　如果患者 Child 分级为 C 或 B 合并活动性出血，则考虑行紧急 TIPS（经颈静脉肝内门脉分流术）。

　　4、 曲张静脉破裂出血的二级预防。行内镜下皮圈套扎及非选择性β受体阻滞剂联合治疗，若失败则考虑 TIPS 或肝移植术。

　　腹水防治策略

　　1、 肝硬化门脉高压初期，可应用非选择性β受体阻滞剂防止进一步引起内脏及周围血管扩张。

　　2、 当由于周围血管扩张引起循环血量减少、钠潴留、心输出量增加并导致腹水时，应严格限制钠盐摄入，应用利尿剂如安体舒通及速尿，停止服用 ACEI 类药物，避免服用 NSAIDs 药物及氨基糖苷类抗生素。此时可考虑是否合适行肝移植术。

　　3、 肾血管收缩、心输出量减少，演化为难治性腹水（2 型肝肾综合征）时，须大量放腹水，考虑行 TIPS。

　　4、 当进展为肾功能障碍（1 型肝肾综合征）时，应当停用所有的利尿剂，可应用特列加压素联合白蛋白输注。必要时考虑行肝移植术。

　　肝移植是唯一能使患者长期存活的疗法，但由于供肝来源总是短缺，须严格评估肝硬化患者是否合适行肝移植术。

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