乙肝病毒相关肝硬化有哪些抗病毒药物？

　　慢性乙型肝炎病毒 （HBv） 感染是肝硬化的重要原因。研究显示，有效抑制 HBv 复制可改善肝纤维化，廷缓或阻止代偿期肝硬化向失代偿期的进展，减少失代偿期患者病情进一步恶化，减少门静脉高压及相关并发症发生，延长生存期。因此，有效的抗病毒治疗对改善疾病临床结局具有重要意义，也是目前 HBv 相关肝硬化整体治疗策略中的一个重要组成部分。

　　近年来，我国，亚太、欧洲和美国肝病学会更新的慢性乙型肝炎诊治指南或共识，都明确指出应该给予 HBV 相关肝硬化患者积极、有效的抗病毒治疗

　　目前的抗病毒药物包括干扰素α（IFNα） 和核苷（酸）类似物两类。HBV 相关肝硬化患者抗病毒治疗药物的选择，应综合考虑可能的获益、安全性风险、耐药风险和经济状况等。

　　1.IFN α：早年研究提示，IFN α治疗可改善代偿期肝硬化患者的组织学，肝功能失代偿的发生率 <1% 。而对 Child-PughB 级或 C 级的失代偿期患者，IFN α治疗并未见受益，且有引起肝功能恶化、增加细菌感染的风险。因此，对失代偿期肝硬化患者，IFN α是禁忌证，应寻求其他替代治疗。目前尚缺乏聚乙二醇干扰素（Peg-IFN） 治疗肝硬化人群的相关研究。

　　IFN α是否应用于代偿期肝硬化的抗病毒治疗，目前尚有争议。2011 年意大利指南建议肝硬化患者慎用 Peg-IFN，应仅限用于代偿良好、既往无任何失代偿史、无门静脉高压、无禁忌证、HBV DNA<2000 000 IU/ml、ALT 升高的年轻肝硬化患者，且在治疗过程中需对应答情况及安全性进行仔细监测。

　　也有学者认为，对代偿期患者干扰素治疗应十分慎重，如有必要，宜从小剂量开始，并根据患者隋况逐渐增加到预定治疗剂量。但这在临床实践中仍会面临不少难题，如起始的小剂量应该为多少？小剂量是否会获得预期的获益？

　　因此，考虑到 IFN α的不良反应、耐受性及可能引发的肝功能失代偿等问题，对代偿期肝硬化患者应非常慎重，必须全面评估可能的风险／获益，才能做出治疗决策。IFN α禁用于失代偿期肝硬化患者。

　　2.核苷（酸）类似物：核昔（酸）类似物包括拉米夫定 （lamivudine，LAM）、阿德福韦酯（adefovir，ADV）、恩替卡韦（entecavir，ETV）、替比夫定（telbivudine，LdT） 和替诺福韦酯（tenofovir，TDF）。前 4 者已在我国上市多年，TDF 也在最近获得国家食品药品监督总局的批准。

　　著名的 4006 研究是一项里程碑式的随机双盲安慰剂对照临床试验，它首次证实有效的抗 HBV 治疗（口服 LAM 3 年）能够延缓进展期肝纤维化和代偿期肝硬化患者的疾病进展，并可减少 HCC 的发生。但高耐药率使其远期获益受到影响，故不适合长期单药治疗。

　　对 3 项临床研究中的 1 633 例患者 （245 例患者为进展期肝纤维化／肝硬化） 分析后发现，服药 48 周后，恩替卡韦组在 HBeAg 阳性、HBeAg 阴性和 LAM 耐药患者中的组织学肝纤维化改善率分别为为 57%、5g% 和 43%，均显著高于对照 LAM 组。

　　一项回顾性队列研究显示，与未接受抗病毒治疗患者相比，接受恩替卡韦治疗患者的肝硬化并发症、HCC 和肝脏相关死亡风险等终点事件显著减少。

　　在失代偿期肝硬化患者中开展的随机对照临床研究显示，TDF 不仅可以有效抑制 HBV 复制，而且可以改善 Child-Pugh 及 MELD 评分。

　　事实上，包括 LAM、ADV、ETV、LdT 和 TDF 的大量研究均表明，核苷（酸）类似物治疗肝硬化患者，不仅可获得病毒学、血清学、生物化学应答和组织学改善，而且可延缓疾病进展，改善肝脏功能及晚期肝病的严重程度，提高生存率，延长等待肝移植患者术前生存时间或减少肝移植的需求。

　　两种核苷（酸）类抗病毒药物初始联合是否获益更多，研究结论不一。目前尚无足够的证据显示初始联合治疗比采用高效低耐药的单药治疗更有效。考虑到在严重失代偿期患者中初始联合可能增加肝脏对多种药物的代谢负担，增加安全性隐患和多药耐药的潜在风险，因此，初始联合治疗应慎重。

　　失代偿期肝硬化患者应用核苷（酸）类似物能否降低 HCC 发生风险尚存争议，延长抗病毒治疗时间能否有效降低 HCC 发生，尚有待大队列的长期研究阐明。

　　总之，目前的证据表明，核苷（酸）类似物适用于 HBeAg 阳性或阴性的代偿期或失代偿期患者。长期抗病毒治疗可阻止疾病进展，改善 HBV 相关肝硬化患者的临床结局。美国的数据显示，自 2000 年起，由于核苷（酸）类似物的应用，HBV 相关肝衰竭患者需进行肝移植的数量明显下降。

　　亚太、美国及欧洲肝病学会的指南均推荐高效低耐药的 ETV 和 TDF 作为治疗 HBV 相关肝硬化患者的首选或优先考虑药物。中国指南也指出，对 HBV 相关肝硬化患者，只要条件允许，尽可能选择高效低耐药药物治疗。考虑到肝硬化患者长期治疗的需要，因此，本共识推荐，在条件许可的条件下，建议首选或优先选用强效和低耐药的药物如 ETV、 TDF 的单药长期治疗。